专业咨询
致力推进中国医疗卫生信息化

【弓孟春专栏】雨伞与篮子的挑战:精准医学与糖尿病

来源:HIT专家网   作者:弓孟春

导语:笔者撰写此文的主要目的是阐述精准医学与非肿瘤性慢性疾病两者之间的关系,以纠正一些认为精准医学只与肿瘤相关的误读。精准医学也不光是临床医生的事情,因为当医生解决不了数据问题时还是会来找IT部门。

2015年7月底,英国医学杂志《柳叶刀》上发表了一项来自英国Exeter的研究。在这项为期14年(2000-1至2013-7)的研究中,来自79个国家的1020例出生后6个月内出现血糖升高、尿糖阳性、并进而被诊断为新生儿糖尿病的患儿的血液样本被转送至该中心,进行致病基因的测序。从最初的费用昂贵、且耗时较长的Sanger法,到2012年起开始使用的成本和时间均大幅降低的二代测序技术,研究组克服了方法学、经费等种种困难,为儿科及内分泌科的临床医生绘制了下面这幅由大量的Umbrella和Basket组成的图谱(我们姑且称之为“伞篮图”)。雨伞的顶端是左侧列举的22个与新生儿糖尿病发病相关的基因,篮子的底部是右侧6个对临床诊疗和预后判断具有显著影响的临床表现。一旦出现这些临床表现,应立即采用基因测序的技术明确致病基因,并制定相应的临床诊疗方案。未来,大量的疾病诊治将遵循这样的基于海量基因组数据和临床数据的规范。笔者称之为“雨伞与篮子的挑战”。

图1. 新生儿糖尿病中基因突变与临床表现的对应关系(引自:De Franco E, Flanagan SE, Houghton JA, et al. The effect of early, comprehensive genomic testing on clinical care in neonatal diabetes: an international cohort study. Lancet 2015;386:957-63.)

图1 新生儿糖尿病中基因突变与临床表现的对应关系(引自:De Franco E, Flanagan SE, Houghton JA, et al. The effect of early, comprehensive genomic testing on clinical care in neonatal diabetes: an international cohort study. Lancet 2015;386:957-63.)

为什么需要这张伞篮图?

糖尿病是终身性的慢性疾病,2010年发表在《新英格兰医学杂志》上的关于中国糖尿病流行病学的研究数据显示,中国人群的糖尿病及糖尿病前期的患病率分别为9.7%和15.5%(详见图2)。在过去一百年中,糖尿病的诊断有赖于血液中血糖水平的升高或因血糖升高造成的其他指标的改变(即糖化血红蛋白HbA1c)。在60年代,糖尿病根据发病年龄及是否必需进行胰岛素治疗分为了不同的亚群(即:幼年发生型或成年发生型、非胰岛素依赖型或胰岛素依赖型)。糖尿病在当时被认为是遗传性疾病,因而人们对基因标记物的发现寄予厚望,希望藉此诊断糖尿病的不同亚组。尽管70年代科学家发现1型糖尿病与6号染色体上HLA位点具有较强的相关性。但因为HLA基因型的携带率较高,因而无法对临床诊断构成显著影响。80年代发现了针对胰岛不同抗原的自身抗体,这为自身免疫性1型糖尿病的诊断提供了有力的鉴别手段。对糖尿病分型的首个真正的遗传学突破是发现了编码糖激酶的基因HNF1AHNF4A中的突变与不同类型的成人起病的幼年性糖尿病(MODY)存在强相关性。

图2. 中国糖尿病前期及糖尿病的流行病学调查结果(引自:Yang W, Lu J, Weng J, et al. Prevalence of diabetes among men and women in China. The New England journal of medicine 2010;362:1090-101.)

图2 中国糖尿病前期及糖尿病的流行病学调查结果(引自:Yang W, Lu J, Weng J, et al. Prevalence of diabetes among men and women in China. The New England journal of medicine 2010;362:1090-101.)

为何生物学家和临床医学家对于基因变异与临床表现之间的关系一直孜孜以求?Exeter进行的这项研究给出了很好的例证。新生儿糖尿病的发病率是1:100000,患儿通常会在出生后6个月内出现血糖升高。既往对于新生儿糖尿病的治疗往往集中在使用胰岛素控制血糖,然而越来越多的证据显示,不同基因突变导致的新生儿糖尿病患儿的临床表现和预后可能大相径庭,而明确的致病机制的诊断会对治疗的选择和疾病预后产生重要的影响。

在Exeter UK进行的队列研究中,研究者发现KCNJ11基因突变是某些新生儿糖尿病患儿的发病原因。该基因编码胰岛中ATP依赖的钾通道蛋白的Kir6.2亚基。后续的临床研究发现这些患儿对于磺脲类的药物效果良好。在一个病例个案报道中,一例诊为新生儿糖尿病的患儿自确诊后开始每日接受大量的胰岛素治疗,但其生长发育出现明显的迟缓。后医生在其KCNJ11基因中发现了明确的突变,因而将治疗方案更换为大剂量的磺脲类药物。此后,患者的血糖得到理想的控制,且生长发育、行走、语言等功能得到发展。究其原因,研究者认为Kir6.2亚基在脑组织中亦有表达,这一由KCNJ11基因突变引起的疾病通常会引起糖尿病、脑发育迟缓、偶尔伴发癫痫,也被称为发育迟缓-癫痫-新生儿糖尿病,使用磺脲类药物的治疗可能同时减弱了该基因突变对脑组织产生的影响。

另一个发人深省的案例是关于糖激酶基因突变导致的MODY,这些基因突变只是略微升高了糖激酶的磷酸化阈值,而轻度升高的血糖正好补偿了这一变化。因此,由糖激酶突变导致的MODY2其实并不是一种真正的疾病,而只是代偿性的代谢变异。在一篇报道中,一位患者在儿童时期诊为糖尿病,在多年后,大约注射了19000针胰岛素后,她接受了一次精准的基因诊断,并明确了她的糖尿病是由糖激酶的突变引起的。因而,她不再需要任何治疗,停止了胰岛素注射,生活质量大为改善。

伞篮图的临床应用:不只是肿瘤

自精准医学提出之日起,恶性肿瘤就是被广泛讨论和认可的应用场景。但精准医学是否能惠及更广泛的人群?对于处在发病率、患病率、死亡率等排行榜前段的疾病,能否运用精准医学的技术绘制出阐述基因型-表型关系的伞篮图,改善糖尿病、高血压、冠心病等疾病的预后?美国的精准医学规划中,糖尿病与恶性肿瘤被同时列入规划。在中国的精准医学规划中,更是将重大慢性疾病、罕见病等多个病种列入与恶性肿瘤同等重要的地位。

2型糖尿病具有很高的病死率及死亡率,一方面是因为该疾病对心血管系统造成的负面影响,另一方面是由于该疾病引起的失明及肾衰竭。对2型糖尿病和肥胖症发病的病理生理学的理解不足,使得进一步改进治疗及预防措施的努力变得徒劳无功。发现影响疾病易感性的基因变异可以帮助发现疾病发生过程中某些信息。这不仅会促使转化医学的创新,也使个体化医学(精准医学)变成可能,从而根据基因变异的特点对个体的发病风险进行分层,并对疾病亚型进行精准划分。

随着2007年初的第一篇全基因组相关性分析研究的发表,与2型糖尿病易感性相关的基因位点迅速增加。这些研究共发现6个新的相关性,包括临近CDKAL1、CDKN2ACDKN2B的变异 (这些基因编码cyclin依赖的激酶)和临近HHEX的变异(该基因转录为homeobox蛋白,与胰岛细胞发育相关)。这些易感等位基因的拷贝数每增加1个,其糖尿病风险增加 15-20%。目前共有40个经过确认的与2型糖尿病易感性相关的位点,包括临近WFS1HNF1A、HNF1B(也是某些单基因型糖尿病的罕见致病突变发生的基因)、临近MTNR1B(该基因对于昼夜规律与血糖调控之间的关系提出重视)、临近IRS1(编码胰岛素受体底物1)。

图3. 非免疫性糖尿病的基因组信号位点定位图(引自:McCarthy MI. Genomics, type 2 diabetes, and obesity. The New England journal of medicine 2010;363:2339-50.)

图3 非免疫性糖尿病的基因组信号位点定位图(引自:McCarthy MI. Genomics, type 2 diabetes, and obesity. The New England journal of medicine 2010;363:2339-50.)

伞篮图的绘制:任重道远

尽管被发现的位点越来越多,但遗传学的发现导致糖尿病的临床管理发生变化的情况还是只集中在小部分的单基因病患者中(如上述的新生儿糖尿病)。是什么阻碍了2型糖尿病中伞篮图的绘制?

最主要的原因是这些基因变异的临床效应较弱,常见的对2型糖尿病的风险效应最强的变异(欧洲人TCF7L2,亚洲人 KCNQ1)会导致携带者终身患糖尿病风险的升高,携带有高危等位基因的两个拷贝是不携带高危等位基因的个体出现糖尿病风险的两倍,其他的变异对于疾病的风险影响更弱。目前基于基因变异对多因素致病型疾病(如2型糖尿病)的发病风险预测尚不具备支持临床应用的效力,在某些恶性肿瘤(如乳腺癌)的风险预测中,类似的尝试也失败了。

此外,发现高危等位基因并不意味着可以帮助基础生物学研究者理解疾病发生的生物学基础。大部分导致单基因性的糖尿病中会出现等位基因的编码序列改变,从而引起显著且可预测的基因功能的改变。没有功能研究的证据,使用分子诊断学技术获得的信息无法直接转化为对临床有指导意义的预后或治疗信息。在多因素疾病中,绝大多数易感的基因变异存在于基因的编码区以外,一般会直接影响转录调控,而非基因的功能。将这些非编码基因变异的下游影响逐步明确是非常困难的,这是我们对于基因调控的知识了解不足所致。需要详细的功能研究才能将这些基因组的位点变异信息翻译为生物学知识,并进一步将其转化为临床知识。但这方面成功案例较少。对于绝大多数易感性位点,现在的知识远远不够,人们甚至不知道是哪些转录片段导致了研究中观察到的易感性效应。

雨伞与篮子的挑战:离我们并不遥远

现代医学的发展已经进入知识及数据呈指数级增长的时代,用下图的“拐点”来形容绝不夸张。在传统的临床数据之上,根据基因组、微生物组、环境暴露、生活习惯等等不同纬度的信息,对患者在人群中进行精准定位,制定精准的疾病预防、治疗方案,并给予精准的疾病预后评估。而这些不同纬度的度量值之间的各种形式的组合所对应的不同的临床方案,就如开篇的伞篮图一样,可能构建出极为复杂的对应关系,单纯依靠医生的记忆和手工文献检索是不可能应付所有病种的不断更新的知识体系的。精准医学的核心要务之一是建立基因型-表型对应关系的构建体系,并以系统的形式呈现给医生,辅助临床决策。

展望未来,随着全外显子组测序及全基因组测序的成本逐渐下降和其他分子诊断学技术的飞速发展,基因组学数据及其他组学数据成为临床诊疗常规内容的日子不再遥远。当雨伞与篮子的挑战摆在眼前时,我们的医生准备好了吗?我们HIT界的同仁们准备好了吗(因为医生解决不了数据问题时还是会来找IT部门)?

图4 精准医学是现代医学发展的拐点(引自:Hawgood S, Hook-Barnard IG, O'Brien TC, Yamamoto KR. Precision medicine: Beyond the inflection point. Science translational medicine 2015;7:300ps17.)

图4 精准医学是现代医学发展的拐点(引自:Hawgood S, Hook-Barnard IG, O’Brien TC, Yamamoto KR. Precision medicine: Beyond the inflection point. Science translational medicine 2015;7:300ps17.)

 

个人简介

弓孟春弓孟春:医学博士,2011年毕业于北京协和医学院临床医学八年制专业),在北京协和医院内科接受并完成内科住院医师培训期间从事儿童肾脏病学研究,并赴加州大学旧金山分校(UCSF)任访问学者。

 

 2015年初加入InterSystemsPhysician Executive,负责市场拓展、产品设计规划、临床支持及用户培训等工作,构建InterSystems与医院及医护人员之间的良性互动及高效协作。

【责任编辑:石晨露】

赞(0)

评论 抢沙发

评论前必须登录!

 


未经允许不得转载:HIT专家网 » 【弓孟春专栏】雨伞与篮子的挑战:精准医学与糖尿病
分享到: 更多 (0)