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来源：HIT专家网 作者：弓孟春 马永慧
2016年3月，中国科技部正式发布关于支持精准医学发展的“十三五”科技重大专项指南。精准医学所涵盖的信息量与既往的医学模式相比存在数量级的差异，且其信息的健康意义及社会意义目前尚未完全明确，这些因素将会严重冲击传统的伦理价值、法律规范以及社会生活的各个领域，必须构建相应的医学伦理学体系以应对可能出现的数据滥用、隐私暴露、患者知情权被侵害等情况(Fiore and Goodman 2016)。本文就在中国构建精准医学伦理学体系所应集中解决的主要问题进行阐述，以促进对这一议题的关注、讨论及相应规范的建立。
一、知情同意
精准医学伦理学的核心议题之一是知情同意过程。与NGS（下一代测序技术）相关的知情同意文书的复杂程度可能让推崇精准医学的人望而却步。NGS的知情同意内容应当包括：测序结果解读的不确定性、患者健康知识及对风险的认知和态度的区别、可能对家庭造成的影响、次级发现、可能需要增加的确诊检测、数据集中存储及为科研目的而进行的数据共享等等。而适于临床医生及肿瘤患者学习的可阐述基础研究的临床意义的基本文库的缺失可能是最重要的障碍之一(McGowan, Settersten et al. 2014)。即，目前缺乏通俗易懂且能够准确地阐述肿瘤组织或体细胞的基因信息与临床诊疗之间关系的重要的文库。这使得知情同意程序中“充分的知情”这一步骤几乎无法实现，这就导致了知情同意程序完整性及患者（包括受试者）权益保护的困难。因而，构建中文的基础知识文库是个紧迫任务，也是提供患者及基因组医学知识储备不足的医生进行学习的有效途径。
科研人员和医疗机构应该发展可信赖的在线及社群资源以支持自我学习，为习惯于传统诊疗模式的专业人士服务及提供随诊帮助。而提供网络直销（Direct-to-Consumer）基因检测服务的公司，比如个人基因组检测试剂盒的商业机构（如23andMe），也需要由相关管理部门（FDA）要求在售前为消费者提供可信赖的获得基因信息咨询的渠道，从而报证其“知情”的权利。
所谓“他山之石，可以攻玉”。目前基础医学、临床医学及医学伦理学界对于基因组学研究相关的伦理学问题已进行了大量的探索，可以借鉴国际上的一些成功经验，初步构建适合于我国的的理论及实践框架，以丰富和充实精准医学伦理学的内容。与NGS相关的临床知情同意书的制定可以借鉴转化基因组学研究中正在使用的知情同意文书的分析模式及推荐意见。
二、结果反馈
全基因组/外显子组测序（WGS/WES）提供的信息量庞大，其中可能涉及现在和未来的临床情况，很有可能在临床诊疗过程中产生大量的争议(Knoppers, Zawati et al. 2015)。关于将特定结果反馈给受试者这一过程中的责任分担问题是在基础医学研究人员、政策制定者及伦理学家中被广泛讨论的核心难题。
美国在这个问题上走过的历程值得我们关注和思考。2013年，美国医学遗传学学会（ACMG）开始推荐临床实验室对50个基因进行分析(Monaghan, Benkendorf et al. 2013)，主要是基于其高外显率、早期发病及临床可用性，而与特殊的疾病无关。该指南要求实验室将所有可能采取干预的检测结果告知受试者。然而，在随后进行的针对ACMG内的遗传学专家的调查中(Scheuner, Peredo et al. 2015)，绝大多数（81%）认为应该根据患者的偏好设定来反馈“偶见”的结果（incidental findings/results），而不是将其全部告知患者。因而，ACMG在2015年修改了立场(Directors 2015)，推荐临床实验室允许受试者拒绝接收关于次级结果的信息的权利（right not to know）。不过要求这个放弃的决定必须在检测进行之前做出，且必须放弃了解一整个基因区段（block）的信息。
目前，基于实践经验及医学伦理学界的共识，关于精准医学中WGS/WES结果回报的最佳处理策略是在检测前标明“初级结果”，即与临床需要解决的问题直接相关的结果。而与这些临床问题无关的但是研究者有意图地寻找的发现成为“次级结果”，则标记为“意外的”或“偶见的”（accidental or incidental）(Knoppers, Zawati et al. 2015)。中国目前尚无这方面的法规，科研工作者接触的基因数据即便产生了新的临床意义，也并不一定能够为相关患者知晓，需要遵循何种规则及如何签署相关知情同意文件目前尚无统一的规范。这是中国的科研机构、医学伦理学界需要尽快完善的方面。
三、隐私保护及保密协议
精准医学时代，隐私保护的意义被提升至更新的高度。精准医学促进对与个体患者相关的来自研究、电子病历及公共卫生数据库的数据进行共享。美国即将启动的精准医学研究也确认将采用“宽泛的知情同意书”，以保证未来生物样本库中样本的二次使用(Collins and Varmus 2015)。一方面，这些数据为患者个体带来巨大的临床获益；另一方面，作为大数据集的一部分，这些数据也可为更多的人带来健康的价值。决不能允许医疗机构及测序商为了获益而牺牲患者的隐私，但也不应该因为患者对基因歧视的恐惧和测序商对承担责任的担忧而放弃数据共享，如何在这二者中寻求平衡是制定相关管理规范要考虑的难题。
2008年，反基因歧视法案（GINA）在美国通过(Green, Lautenbach et al. 2015)，禁止在聘用及健康保险的过程中使用基因检测或家族史歧视雇员或被保险人。但这不适用于人寿保险、残疾保险及长期医疗保险。GINA与可负担的医疗法案（Affordable Care Act）所覆盖的范畴可以对接起来。后者在阻止健康保险歧视方面卓有成效。然而，证据表明，人们对于歧视的恐惧仍然存在。在某些与基因组测序相关的研究中，拒绝入组者中有25%选择的主要原因是担心受到歧视，即使这部分人已经接受了关于GINA的培训(Fiore and Goodman 2016)。在2014年的调查中(Green, Lautenbach et al. 2015)，30%的受访者认为他们在看到了关于GINA的描述后，对歧视的担忧反而加重，消除这种担忧并非易事。
实现基因及其他信息有效利用的办法是建立有效的监管模式，以保证生物标本库数据能够得到充分保护。这样既可以使得患者的隐私得到保护，又能保证数据可被充分共享并产生效益。一个由各利益方代表组成的“监管委员会”体系是可行的模式之一。受试者同意授权给一个由普通民众及隐私保护专业人士组成的委员会来审查数据分享的机制，并对其在某些合理的研究或其他场景下的使用进行授权。此外，政府部门的立法和监管也是重要的一环。
四、资源配置公平性问题
中国在制定精准医学的实施方案时，必须要考虑我们多民族、广地域的国情，充分考虑代表性的问题，以满足社会公正性的诉求，并避免因统计学原因出现大规模诊断或治疗误差。精准医学必须在成本控制上实现明显的进步，否则精准医学最终可能变为少数有钱人的专利/特权，或因为经济的原因半途而废。对于那些效果明显但极其昂贵的靶向治疗和高昂的精准诊断的费用，目前已是争议纷纷。如果不理性地控制成本，精准医学可能加剧中国目前的医疗资源分配不均的现状。当前我国医疗服务的地区分布严重不均衡，而各地区医保支付政策也有很大差异。国家应该运用政策的导向能力，将精准医学的理念运用于肿瘤性及非肿瘤性慢性疾病等多个领域，鼓励社会资本在二代测序、数据整合分析等方面实现本土化创新，从而控制核心成本。如能发挥我们的优势，基于大量的数据、对基础科学及药学的大力支持，中国也可能在精准治疗所需的靶向药物研制上实现突破，完成精准医疗的闭环服务。
【结语】
随着NGS成本下降及技术的持续进步，精准医学在成为发展潮流的同时也会带来严重的伦理学关切：假阳性而导致的过度治疗、在获取确诊性的随诊、咨询及保险报销支付过程中的不透明性、隐私、保密及歧视等等。中国必须借鉴国外的成功经验和失败教训，做好顶层设计，不仅应尊重科研人员、临床工作者、决策者的观点，还应该纳入医学伦理学、哲学、法学、社会学等人文社科领域专业人才的意见，支持大型教学医院及科研机构在精准医学伦理学的规范方面做出尝试，并逐步积累经验。在此基础之上，通过立法、政策导向及主动监管等多方面的手段，在国家水平建立精准医学伦理学的研究及实践框架，为精准医学的发展营造良好的生态环境，保证广大患者的权益。
【作者简介】
弓孟春，InterSystems公司Physician Executive，北京协和医学院医学博士。
马永慧，厦门大学医学院助理教授，英国曼彻斯特大学生命伦理学博士。
【参考文献】
1.Collins FS, Varmus H. A new initiative on precision medicine. The New England journal of medicine 2015;372:793-5.
2.Fiore RN, Goodman KW. Precision medicine ethics: selected issues and developments in next-generation sequencing, clinical oncology, and ethics. Current opinion in oncology 2016;28:83-7.
3.McGowan ML, Settersten RA, Jr., Juengst ET, Fishman JR. Integrating genomics into clinical oncology: ethical and social challenges from proponents of personalized medicine. Urologic oncology 2014;32:187-92.
4.Knoppers BM, Zawati MH, Senecal K. Return of genetic testing results in the era of whole-genome sequencing. Nature reviews Genetics 2015;16:553-9.
5.Monaghan KG, Benkendorf J, Cherry AM, et al. ACMG Policy Statement. Risk categorization for oversight of laboratory-developed tests for inherited conditions. Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics 2013;15:314-5.
6.Scheuner MT, Peredo J, Benkendorf J, et al. Reporting genomic secondary findings: ACMG members weigh in. Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics 2015;17:27-35.
7.Directors ABo. ACMG policy statement: updated recommendations regarding analysis and reporting of secondary findings in clinical genome-scale sequencing. Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics 2015;17:68-9.
8.Green RC, Lautenbach D, McGuire AL. GINA, genetic discrimination, and genomic medicine. The New England journal of medicine 2015;372:397-9.
【责任编辑：谭啸】
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