【弓孟春专栏】精准医学发展的基础系列之二：医学信息学

来源：《医学信息学》        作者：弓孟春

精准医学是将患者的个体化差异充分纳入疾病预防及诊疗体系的全新的医学模式，涵盖临床、基因组、环境暴露、生活习惯等多个维度的数据。对这些数据进行解读的知识体系的构建是医学信息学面临的重大挑战。

发展医学信息学对于精准医学的重要作用

1.引导研究方向

近期，在新英格兰医学杂志发表的《在转移性膀胱癌中DNA修复缺陷与Olaparib》¹、在柳叶刀杂志发表的《详尽的早期基因组检测对新生儿糖尿病临床诊疗的影响：国际队列研究》²以及在美国呼吸及重症医学杂志上发表的《痰液转录组的无创检测鉴别哮喘的临床表型》³等一系列文章，将精准医学的临床应用研究推到了学术界的焦点中。而结合基因编辑技术在基础医学研究方面突飞猛进的发展，学术界及公众对于精准医学的认识水平也在逐步提升。这是医学信息学在精准医学的发展中可以也必须发挥的重要作用，即引导基础医学研究成果向临床应用的转化，推进精准医学的科研及临床实践。

2.保证知识的准确性及可重复性

精准医学的精华在于从穷尽性的数据收集整合的基础上，利用现有的研究结果和医学知识对于数据进行解读，对医生提供疾病诊断、治疗和预防的决策支持。这样的体系化的知识是决定精准医学临床实践成果的决定性要素，需要持续地评估从数据源或知识源收集的信息的准确性和可重复性。例如，目前在全基因组序列信息中对于插入和缺失进行分析识别因为所用技术不同得到的结果大相径庭⁴。需要在方法学上不断取得进步，以解决这一问题。在众多杂志出版方在推动下，权威杂志发布的同行评议性论文中的知识能够得到重新评价，以确保学术知识的准确性和可重复性。

3.改善知识传递的时效性

相比于传统的医学模式，精准医学的知识传递对时效性的要求更高。例如，每年都有新的与基因突变的致病机理相关的数据发布。对于这些数据解读结果的重新计算或重新评价需要比研究自己发现错误并发布更快，因为基于信息技术的知识传递远快于传统模式。一个可信赖的致力于此的第三方机构对此类数据进行反复且频繁的再评价是至关重要的。传统的医学信息提供商，如Wolters Kluver、Elsevier等，对于知识库的维护已有成熟的技术、管理及商业机制。但为精准医学构建的知识库需要考虑到知识与医疗信息系统的整合、知识所涵盖的信息的维度及数据量等。在知识的更新方面，与HIT深度结合的精准医学知识更新会更为快捷。某个基因突变的临床意义信息一旦在知识库内发布或更新，精准医学的信息平台即通过CDSS呈现于医疗端，并对诊疗流程自动施加干预，从而大大增加知识传递的时效性。

4.构建知识审查复核体系

未来精准医学对于数据和知识的需求会越来越高，需要设立成熟的评估机构来持续评估数据的精准度。在中国，需要由国家支持的科研或临床机构完成这项工作，并纳入中国精准医学的整体规划中。而在技术层面上，是使用半自动化的语义分析技术（如IBM Watson）还是使用基于专家群体的人工审核机制，学术界尚在讨论中。解决这个问题也需要在精准医学的实践中逐步积累经验。

中国医学信息学的下一步关键任务

1.构建国家水平的精准医学知识库。

目前在文献中已经大量存在使用组学数据指导临床诊疗的证据，可以借助CDSS在医生诊治相关患者时提供决策支持。然而，这样的知识库需要完善的疾病列表、高水平的编写团队、定期的知识更新及维护等。结合精准医学与HIT紧密结合的特点，编写的逻辑、格式、审阅及更新流程等都需要与HIT技术的特点相融合，如支持通用的数据传输格式、与逻辑引擎设置相匹配等等。目前中国缺乏基本的精准医学相关文献体系，而其中的知识筛选、整理、发布也只是出于远景规划阶段。这对医疗信息化领域的科研及产业界既是巨大的挑战，也是前景广阔的机会。与传统医学知识库体系相比，精准医学知识库具有明显的特点，必须在方法论、技术等层面进行大量的探索，而且要与传统的电子病历、医院信息系统、区域医疗信息共享平台、生物信息学数据处理平台等进行深度的结合，才能满足精准医学对于知识的需求。

另一方面，一旦构建起这样内容全面、审核机制完善、及时高效、与各个医疗信息化技术平台无缝对接的精准医学知识库，则可以控制精准医学的临床服务质量、促进医生的继续教育、为IT产业界的解决方案创新提供平台及知识支撑，从而有效地推进精准医学的发展，造福广大患者。

2.在精准医学相关政策法规、伦理学等非医学议题方面加以引导。

基于既往的经验，如果在临床诊疗及科学研究之间划分不清，就容易造成方法学及伦理学问题。精准医学借助于最新的信息技术来获取及共享个人相关信息。而因为精准医学的理念设计，又要求这样的数据范围广、时间跨度大且精度高。在这种前提下，如果对大范围数据分享及数据整合导致的隐私暴露风险的重视不足，可能引发诸如“基因歧视”等严重后果⁵。因而精准医学规划必须涵盖相关的政策法规的制定，以明确在中国特殊的社会文化背景下，信息的采集、共享、深入分析等可能带来的大范围的社会影响及应对措施。

美国的精准医学动议中包含了大量的关于政策、法规的构想及讨论，中国科技部的精准医学研究支持方案中，也对政策、法规、伦理等方面安排了专门的研究经费支持。此外，精准医学面临的伦理学问题有别于传统医学。尽管临床外显子组测序及全基因组测序是明确遗传疾病细节的符合成本效益分析的方案，但通常这些方法都是无靶点的过程，同时产生及大量的医学及社会影响不明的数据。而解析技术不成熟、分析准确性判定的通用标准的缺失、不同的检测平台、不完整的或能力不足的参比文库等都可能带来新的伦理难题。

医学信息学领域需要对上述议题加以重视及引导，构建代表性丰富的研讨机制及平台，将患者权益组织、医生行业协会、国家行政部门、法律及伦理学研究专家或机构等各方纳入讨论体系，并以专题、研讨会、专刊、知识库、继续教育材料等多种形式推动各领域对上述议题的重视，为构建健康、可持续发展的精准医学生态环境发挥积极作用。

3.医生及患者教育。

精准医学对于医生和患者而言都是全新的事物。尽管“个体化治疗”与“精准医学”在核心理念上没有本质区别，然而二者在信息量级上的显著差别导致医生无法依靠传统的学习和工作方式来应对从各个渠道涌现出来的海量信息。精准医学可以借助临床决策支持系统及知识库等技术最大程度地辅助医生制定决策。然而，对于医疗工作者而言，也需要紧跟时代潮流，在量化分析、计算机辅助技术、新知识获取等各个方面进行能力的培养⁶。这对于当代的医学教育提出了新的要求，这也是医学信息学的主要方向之一。而对于已经离开医学院的医生们，则需要在继续教育中逐步传递精准医学的知识。

反之，精准医学所使用的技术本身也可以对医生继续教育提供全新的模式。在循证医学高度发展的今天，各类临床指南在为医学标准化做出巨大贡献的同时，也为临床工作带来了诸多困扰。不断涌现的新的循证医学证据对于医生的业务更新水平要求极高，对于医院的信息系统提出了更高的要求。临床决策支持系统赋予医疗机构根据最新、最权威的临床诊疗指南制定相应规则的能力，从而保证医生可以在对特定的符合条件的患者进行诊治时，通过各种手段得到相关的临床指南信息，并作出规范的诊疗决策。这是全新的知识学习的模式，会对医生继续教育这项工作产生深刻的影响。

4.加强与HIT产业界的合作。

医学信息学发展的趋势之一是与新技术的融合，其中重要的环节之一就是与医疗信息化技术融合，从而将医学信息学体系中获取的知识实时有效嵌入到临床诊疗流程中，对医生的临床决策进行支持。如UptoDate与电子病历的整合、Wolters Kluwer提供的与临床情况相关的医嘱指导等，都是这类合作的丰硕成果。

在精准医学方面，这样的合作更为重要。最主要的原因是精准医学本身包含的信息量、知识量已经远远超出医生个体所能处理的能力范围，医学信息学提供的知识无法以传统的学习模式加以呈递。而另一方面，电子病历/医院信息系统已成为医生工作必需的工具和环境，脱离医疗信息化技术谈精准医学及其知识体系是空中楼阁。医学信息学需要加快与医疗信息化技术的融合，在数据传输标准、临床应用实例、知识价值量化等方面增加投入，并将其用于精准医学的知识体系构建。

【结语】

医学信息学处在精准医学发展的关键节点上。精准医学知识体系的初步构建依赖于目前已有的循证医学研究结果。然而，目前的研究体系中所涵盖的患者是极小一部分代表人群。97%以上的肿瘤患者都未接受过任何临床研究⁷。如何将“真实世界”（Real world Evidence）证据纳入医学体系是未来医学信息学发展的重要方向。

精准医学借助CDSS在规则构建的过程中引入人工神经网络，从而可以借助大数据技术处理社交媒体信息、病毒流行趋势、空气质量等，亦可借助机器学习逐步优化预测模型的指标及参数，构建针对单个个体的疾病管理模型。大数据技术及人工智能/机器学习等技术与精准医学的深度融合，必将为医学信息学提出更多的挑战，现有的循证医学评估体系可能发生重大的调整。如何在智能化精准医学的时代构建知识的审核、评价及呈递体系，是医学信息学在未来十年内要解决的核心议题。

【作者简介】

弓孟春：医学博士，2011年毕业于北京协和医学院（临床医学八年制专业），在北京协和医院内科接受并完成内科住院医师培训，期间从事儿童肾脏病学研究，并赴加州大学旧金山分校（UCSF）任访问学者。

2015年初加入InterSystems任Physician Executive，负责市场拓展、产品设计规划、临床支持及用户培训等工作，构建InterSystems与医院及医护人员之间的良性互动及高效协作。

【参考文献】

1. Mateo J, Carreira S, Sandhu S, et al. DNA-Repair Defects and Olaparib in Metastatic Prostate Cancer. The New England journal of medicine 2015;373:1697-708.
2. De Franco E, Flanagan SE, Houghton JA, et al. The effect of early, comprehensive genomic testing on clinical care in neonatal diabetes: an international cohort study. Lancet 2015;386:957-63.
3. Yan X, Chu JH, Gomez J, et al. Noninvasive analysis of the sputum transcriptome discriminates clinical phenotypes of asthma. American journal of respiratory and critical care medicine 2015;191:1116-25.
4. O’Rawe J, Jiang T, Sun G, et al. Low concordance of multiple variant-calling pipelines: practical implications for exome and genome sequencing. Genome medicine 2013;5:28.
5. Green RC, Lautenbach D, McGuire AL. GINA, genetic discrimination, and genomic medicine. The New England journal of medicine 2015;372:397-9.
6. Manrai AK, Bhatia G, Strymish J, Kohane IS, Jain SH. Medicine’s uncomfortable relationship with math: calculating positive predictive value. JAMA internal medicine 2014;174:991-3.
7. American Society of Clinical O. The state of cancer care in america, 2015: a report by the american society of clinical oncology. Journal of oncology practice / American Society of Clinical Oncology 2015;11:79-113.

 注：本文转载自《医学信息学杂志》2016年第1期