【回顾展望】精准医学的临床部署：HIT大展身手的时机就在2017

来源：HIT专家网    作者：北京协和医学院  刘爽 冯时，中国医学科学院罕见病研究中心、复旦大学附属儿科医院分子诊断中心 弓孟春

2016年是精准医学的大发展之年，随着中国、美国、欧洲各国的大规模精准医学研究的立项和开展，人类对健康和疾病相关的多维度信息的采集、融合、分析、解读等的关注度持续上升。多维度的组学数据在丰富临床数据的同时，也增加了信息采集、整合、分析及释读的难度¹。基于新的计算技术和临床研究体系的医学知识呈现爆炸性增长，远远超出传统医疗行业的知识更新体系的处理能力，新的基于组学数据的临床决策支持系统技术及应用实例亟待开发。这些切实的科研与临床的需求奠定了2017年精准医学相关的HIT研究与产业发展的坚实基础。

HIT是精准医学临床部署的核心要素

精准医学是考量包括基因、环境及生活方式中的个体差异，从而对疾病进行进一步分类并针对性实施个体化预防、诊断和治疗的医学模式²。充分整合利用多方资源，发展精准医学，是大势所趋。尽管目前精准医学的发展已涉及基础、临床和预防医学的方方面面，但能够在短期内进入临床实践并为患者带来获益的方向将聚焦在药物基因组学、肿瘤的精准诊治以及罕见病的诊断和治疗。因而，HIT是精准医学临床部署的核心。

以药物基因组学（Pharmacogenomics/Pharmacogenetics, PGx）为例，其主要目的是明确个体间药物反应差异的重要基因变异。测序技术、生物信息学技术和计算技术等医学信息学技术突飞猛进，为PGx的临床部署创造了良好的条件³。PGx是基因组信息整合进入临床实践的首选领域⁴，从而避免相关的伦理学难题；专注于药物剂量制定，不涉及疾病风险评估。

1.精准医学的知识体系超出个体的知识承载能力范围。

当前对精准医学的研究均以组学信息作为基础。组学信息是指组成生命体结构和功能的多种生物标记⁵。对组学信息的研究和理解可以与基因分析有效互补、相互支撑⁶。然而组学信息所包含的知识体系十分庞杂，已经超出了医生个体知识承载范围。以药物基因组学的临床部署为例，长期以来，医生在临床实践中使用年龄、体重、肝肾功能等指标来选择药物种类，制定个体化的用药剂量。然而，药物反应的个体间差异依然非常显著，所涉及信息量医生无法完全掌握。根据药物的不同，个体的药物基因组信息（Pharmacogenomics, PGx）可预测20% – 95%的药物反应的差异^7-10。因此，借助医学信息学技术将临床数据与PGx信息进行整合，可以超过个体承载知识上限，改善药物治疗安全性和有效性。

2.精准医学的知识更新速度超出了传统继续教育的处理能力。

在穷尽性的数据收集整合的基础上，利用现有的研究结果和医学知识对于数据进行解读，对医生提供疾病诊断、治疗和预防的决策支持，是精准医学的精华所在。体系化的知识是精准医学临床实践成果的决定性要素，这需要持续地评估从数据源收集的信息的准确性和可重复性。

另一方面，相比于传统的医学模式，精准医学的知识传递对时效性的要求更高。每年都有新的基因突变相关的致病机理数据发布。因为基于信息技术的知识传递远快于传统模式，对于这些数据解读结果的重新计算或重新评价能够比研究者自己发现错误并发布更快。一个可信赖的第三方机构对此类数据进行反复且频繁的再评价是至关重要的。

未来精准医学对于数据和知识的需求会越来越高，需要设立成熟的评估机构来对数据的精准度进行持续的评估。中国应将这一点纳入中国精准医学的整体规划中，由国家支持的科研或临床机构完成这项工作。

3.精准医学的知识对临床的影响重大。

组学信息的检测也可以辅助医生对相同临床表型的患者进行进一步分类，从而根据真正的致病因素进行精确诊断和针对性的治疗。以某些罕见病为例，新生儿糖尿病是发病率仅为1：100000的罕见疾病¹¹，具有多种致病机制，其中一种是KCNJ11基因突变导致的新生儿糖尿病。KCNJ11基因编码K_ATP通道中的Kir6.2亚单位，对葡萄糖刺激的胰岛素分泌起调节作用。如果能有一种ATP依赖性的机制关闭K_ATP通道，就可以恢复KCNJ11基因突变的新生儿糖尿病患者的胰岛素分泌。因此，此类新生儿糖尿病患者应从常规的使用胰岛素治疗改为使用大剂量磺脲进行治疗¹²。49位Kir6.2突变的患者在接受适宜剂量磺脲类药物治疗后，体内的糖化血红蛋白比例都有了显著降低，其中44位不再需要胰岛素治疗¹³。由于Kir6.2亚基在脑组织中亦有表达，使用磺胺类药物的治疗可能同时减弱了该基因突变对脑组织产生的影响¹⁴。这指示及早对Kir6.2突变的新生儿糖尿病患者进行分型诊断，可以减少甚至消除疾病对患儿生长发育的影响。

葡萄糖激酶（GCK）突变导致的新生儿糖尿病是新生儿糖尿病中一个特殊的疾病亚型，患者代谢指数与健康人群相近¹⁵。这是因为GCK基因的突变只是提高了酶磷酸化所需的门槛，造成了糖尿病的假象。一位患者在已经接受了19000针胰岛素治疗后，对她进行的基因诊断确认了她的糖尿病其实是由葡萄糖激酶GCK突变造成的代偿性代谢障碍，因此停止了胰岛素注射治疗¹¹，生活质量显著提高。这证明精准医学思想的指导将助力临床精准诊断和精准治疗，从而最大程度保障患者的利益。

4.数据的丰度和广度决定了精准医学发展的高度。

测序技术的发展带领临床医学进入组学时代，基因组、转录组、蛋白组、代谢组、表型组和暴露组等多维度的组学数据丰富了临床数据的内容，同时也增加了将各种组学数据进行整合的难度¹。组学数据的复杂性体现在数量和异质性两个维度：对个体来说，可获得的临床数据量大大增加，同时各种数据之间由于测试技术、测试深度等差异很难具有统一格式¹。Kho指出将基因组数据整合入电子健康记录的现实挑战包括基因测试结果的庞大体量和复杂性、临床和基因组数据标准不足、电子健康记录储存以及分析基因数据的限制等，提示基因组数据的成功整合可能需要对现行的电子健康记录系统进行重大修改¹⁶。信息学界能否在保障数据丰度、广度的条件下，对数据进行整合，对精准医学的发展至关重要。2017年中国精准医学的研究规划中，也针对多生命组学数据借助信息技术的收集、融合、分析等专门立项，这体现了医学信息学的研究及医疗信息化产业对于精准医学发展的核心支撑作用。

精准医学信息学

精准医学要求对个体特征进行迅速而准确的采集，通过整合类别、格式不同的海量数据，建立知识库和可行的临床决策系统，这对医学信息学提出了新的挑战和任务。而精准医学信息学（Precision Medical Informatics，PMI）在多个核心技术领域支撑精准医学的研究进展及临床实践¹⁷。未来，精准医学信息学将发展为一个独立学科，在大数据管理、精准医疗支持、医疗可及性促进等多个维度实现长足发展。

1.疾病亚型分组技术：改进生物标记物的发现及临床转化的方法

精准医学要求对病人进行更精确的分型，这要求基于目前疾病分类，制定计算机可追溯的、在各个机构间具有可重复性的表型定义，结合分子生物学研究疾病的底层分子机制。针对该领域的进一步研究方向包括计算技术辅助的表型化^18,19、基于多个异质性数据源的数据的生物标记物发掘以及评估临床可干预性和可用性的框架体系。亚表型化的方法学层面也有新的进展，包括对高维度数据的分析、不同类型数据的整合以及跨越多重时间及空间的疾病发展的模拟²⁰。生物标记物的发现和临床转化方法都将帮助疾病进一步分型，实现精准医疗。

2.基于组学数据的临床决策支持系统：及时、可靠的行动支持

随着数据量呈指数增长、数据更新速度不断加快，某一特定领域内的治疗相关分子生物学类型已经超出人工掌握的范围，精准医学知识及时的传递和使用需要依赖计算机驱动的临床决策支持系统²¹。临床决策支持（CDS）是实现精准医学的核心步骤，这一临床决策环的构建涉及多种类型的医疗数据收集（依赖于EMR和数据标准管理）、基因型-表型-药物等多重数据对应关系的构建（依赖于精准医学数据库）、应用于真实情境的临床决策工具的开发等²²。将下一代临床决策支持系统与精准医学知识库相连接可以提供基于基因组的风险预测、预后评估等建议²⁶。证明了临床决策支持系统可以作为及时、可靠的行动支撑。

3.电子病历的升级换代：将精准医学融入临床实践

目前的电子病历不足以满足对特定病症的信息进行提取、研究的要求²⁷，这提示电子病历系统需要提供基于标准的编程接口，保证外部数据及知识库的整合，并开发支持特定工作流程、数据可视化以及数据集成汇总的工具^16,28,29。开放的结构可以促进单一的电子病历厂商系统基础上模块化的基因组学临床决策支持系统的开发，并促进针对每个元素的平行性的改进³¹。信息学界必须与EHR厂商通力合作，构建用例及示范，推动精准医学融入临床实践。

4.面向个体的信息工具及服务模式：促进精准医疗服务的可及性

精准医学所涵盖的内容远远超出医生诊室中所提供的临床诊疗服务，需要将“用户参与”放在更高的位置，将健康状态患者的纳入到健康决策制定的过程中。因此，制定消费者数据类型的标准十分重要，开发针对信息采集、可视化及集成的用户友好界面也是实现非传统数据源可能价值的重要条件。

将更广大人群的健康数据纳入知识库是精准医学的一大目标。通过半自动化信息提取框架，研究者们可以在针对特定基因突变的临床试验和携带该基因突变的患者之间搭建桥梁³²。随着直接面向消费者的遗传诊断变得更为普及，基因检测对消费者的可及性将大大增加¹。如何确保消费者理解遗传学的基本原理、基因检测的可能后果、信息检测的准确度，帮助消费者结合遗传检测结果和家族史等信息选择更合理的治疗方案，将成为精准医学发展中必须解决的重要议题³⁵。信息化技术及产品将在这些方面为精准医学提供解决方案，从而促进促进精准医疗服务在人群中的普及。

展望

精准医学的临床部署是2017年中国HIT产业值得期待的重大发展方向。随着全外显子组测序及全基因组测序的成本逐渐下降和其他分子诊断学技术的飞速发展，组学数据将很快成为临床决策制定的常规支持要素。尤其是罕见疾病，由于受到遗传因素影响显著，因此是精准医学临床实践的理想平台。通过使用标准化的健康数据库、电子健康档案和医学信息学的分析手段，构建临床决策支持系统（Clinical Decision Support System, CDSS）³⁶，医生们可以更为准确、及时地监控疾病的发生，为改善预后、研究疾病机制提供基础。利用整合的生命组学数据，对家族遗传性疾病进行风险评估和预防性治疗，对多因素导致的复杂疾病进行精确诊断，使用疗效最佳的药物进行治疗，从而提高疾病的治愈率，改善患者的预后及生活质量，提升国民健康水平。

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