【弓孟春专栏】精准医学：从14个男人“不幸中的万幸”说起

来源：HIT专家网    作者：弓孟春

开栏语：弓孟春，医学博士、原协和内科医生，这是HIT专家网首位具有医学背景的专栏作者，他将聚焦时下大热的“精准医学”。2015年1月，美国总统奥巴马提出“精准医学计划”；2015年3月，我国科技部首次召开精准医学战略专家会议，精准医疗拟被列为“十三五”健康保障发展问题研究的重大专项之一；2015年4月，中国首届精准医学论坛在清华大学举办。“精准医学”正快步走来，期待弓孟春博士从医生与HIT的双重角度，为我们解读精准医学。

2012年7月，萨里，这个位于英格兰东南部的郡县中坐落着英国国家癌症研究所。50个走投无路的男人将生的希望寄托在这里。在他们身上，前列腺癌的肿瘤细胞四处扩散，骨头、纵隔、肾上腺…… 前列腺切除、多程化疗、甚至化学阉割治疗，现代医学所能提供的所有治疗手段对于这些男人身上的肿瘤细胞都无济于事。他们体内的前列腺特异性抗原（Prostate Specific Antigen, PSA，反映前列腺癌肿瘤负荷的指标之一）在体内的水平居高不下，甚至不断攀升。

对于这群不幸的男人而言，生命的尽头近在咫尺。

等等，真的是弹尽粮绝了吗？

面对这样一群有别于其他前列腺癌患者的病人，临床医学面临着对其疾病本质进行重新认识的巨大挑战。同样是生发自前列腺细胞的肿瘤，不同患者中致病的过程可能迥然不同。而基础医学的研究早已证实，广泛转移的对阉割治疗无效的前列腺癌中，可能存在着干扰DNA修复功能的基因组变异。这是导致人体正常细胞癌变的机制，却为杀灭这些肿瘤细胞提供了可能的途径。既然这些肿瘤细胞的DNA修复功能受损，如果使用一些进一步减弱肿瘤修复功能的药物，则可能产生相互增强效应，对活跃复制的肿瘤细胞产生致死性杀伤作用。而对于细胞周期正常的其他人体细胞，该药物的并无显著效应。在众多的候选化学物质中，多（ADP-核糖体）聚合酶（PARP）抑制物是目前被证实具有此类疗效的药物，并已被批准用于BRCA1/2突变阳性的卵巢癌的治疗中。

回到这50个男人身上，有两个问题很简单：第一，那些患者的肿瘤细胞中存在导致DNA修复功能减弱的基因突变吗？第二，靶向性的PARP抑制物能否杀灭这些患者体内的肿瘤细胞？这两个问题体现的是精准医学需要解决的核心要素：对目标病变的精准定位及精准打击。换言之，为了给这50个男人创造生的希望，我们需要使用基因测序等信息对这些肿瘤进行分子生物学分型，根据分型结果选择特定的药物。

在随后的两年里，可供评价的49位患者在7个协作中心接受了口服PARP抑制物治疗。与此同时，研究者使用先进的二代测序技术，对患者的肿瘤组织细胞进行分子生物学分型。主要的指标是与DNA修复相关的基因，包括BRCA1/2、ATM、Fanconi贫血基因和CHEK2。在16位患者（33%）中，研究者证实其肿瘤组织存在上述基因的等位基因同源缺失和/或功能缺失性突变，称为分子标记阳性者。其余的33患者中上述基因未检测到同源缺失或缺失性突变，称为分子标记阴性者。治疗过程中，14例（88%）分子标记阳性患者出现了明显疗效，包括肿瘤缩小或PSA下降超过50%。而分子标记阴性患者中，仅有2位（6%）出现明显疗效。而整体而言，在接受PRAP治疗的前提下，分子标记阳性的患者中位生存期比分子标记阴性者增加6个月。

回顾一下，这仍旧是个悲伤的故事。从那张Kaplan-Meier曲线来看，即使运用了精准医学的先进理念，使用了“精准制导”的靶向药物，大部分患者还是在入组两年内去世了。但是，这项研究更为重要的意义在于凸显了分子生物学分型对于疾病诊断和治疗的意义。同样是前列腺癌，不同患者内的细胞存在独特的基因指纹。解读这些指纹数据，解析其中的信息并制定针对性的治疗方案，是精准医学需要解决的核心问题。

分子标记物阳性组与分子标记物阴性组在Olaparib治疗期间总生存率的比较。 图片来源: N Engl J Med 2015; 373: 1697-708.

什么是精准医学？

从中医强调的“辩证施治”，到根据血型测定来输血，医学在其发展的过程中逐步对于疾病中个体的差异产生深刻的认识，并藉此改进疾病的预防和治疗。个体化医学（Personalized Medicine）的概念由来已久，在医学界得到广泛的认可。为何在当下出现了精准医学（Precision  Medicine）的热潮？这二者之间究竟有何区别？精准医学究竟为何物？

先来看看美国国立卫生院对于精准医学的定义：We define precision medicine as an approach to disease treatment and prevention that seeks to maximize effectiveness by taking into account individual variability in genes, environment, and lifestyle。直译之，即：精准医学即充分考量患者在基因、环境及生活方式中存在的个体差异以达成最有效的疾病治疗和预防的医学模式。请注意其中的几个核心要素：

首先，精准医学关注的是疾病的治疗和预防。在这一点上，精准医学与个体化医学异曲同工，并无本质区别。精准医学发端于互联网技术蓬勃兴起的年代，各式各样的医学与IT技术结合方式为相对保守的医疗领域带来了应接不暇的变化，涉及患者就医体验、医生工作效率改善、医疗质量控制、医疗风险管控、公共卫生响应及医疗资本运作等各个方面。而精准医学所应关注的重点，则是借助新的基础生物学技术（如二代测序技术、生物信息学技术等）和IT技术（大数据技术、基于云端的计算技术等），对疾病的发病机制、分型等进行全新的探索和诠释，最大程度地收集、整理和发掘患病个体在基因、环境及生活方式等方面的差异，与临床数据完成深度整合，并藉由人工智能、预测模型及机器学习等先进技术建立知识体系，从而为疾病的治疗和预防提出新的理念、方法论及方案。

其次，精准医学的基础在于对个体在临床、基因、环境及生活方式等方面存在的差异信息进行捕获、整合与分析。随着信息技术的不断进步，特别是在一体化电子病历系统、临床信息集成技术及临床决策支持系统等技术部署于众多医疗机构后，现代医学已经具备全方位捕获、整合及分析临床数据的能力。通过配置业务流程、逻辑规则、触发条件等等，先进的HIS/EMR系统具备为临床医护人员提供实时、智能化的信息服务，针对某一患者全方位整合相关信息，辅助临床决策。

然而，精准医学的构建基础并不局限于此。由于人类目前对健康和疾病的理解存在显著的局限性，大量的医学知识和经验基于对于群体或标准化患者的研究分析。而患病个体在基因、环境及生活方式等方面存在着显著的差异性。正如本文开始时提到的这50位被现代医学里统一诊断为“常规治疗失败的晚期前列腺癌”的患者中，肿瘤细胞的基因突变情况也是多种多样的。而研究明确证实，这些差异影响了患者对于靶向药物的反应及寿命。这凸显了基因信息在疾病治疗及预防中的重要地位。而诸如吸烟、特定地区旅行、特定公众等生活方式的信息及二手烟暴露、有毒有害化学物质暴露、大气颗粒物吸入、紫外线暴露、噪音等环境信息未来均会被纳入精准医学的评价体系并与临床、基因数据深度整合，为既往诊断一致的个体绘制基于各个维度的指纹图谱，在此基础上借助信息分析的技术，提供个体化的疾病治疗和预防方案。

精准医学对信息类型需求的多样性为IT技术界提出了挑战。NIH对于精准医学所应涵盖的临床信息做出了初步规划，包括：受试者人口学信息及联系信息、知情同意条款及个人偏好信息、患者自我报告的测量值、行为及生活方式度量值、基于传感器的观测值（包括来自手机、可穿戴设备及居家设备等）、结构化的电子病历数据、非结构化的临床相关数据、基线体格检查数据、健康保险支付数据、来自标本的实验室检测值、地理位置及环境数据、特殊研究相关的数据等。其中与特殊研究相关的数据可能包括基因组数据、转录组学数据、蛋白质组学数据、基因甲基化数据、微生物组学数据等等与精准医学的研究及临床实践息息相关的数据。这些体量庞大、格式各异、与传统临床数据大不相同的新型数据与临床数据的深度整合对于传统的医疗信息化技术提出了重大挑战。

第三，精准医学追求的是资源利用效率的最大化。精准医学不是一蹴而就的短平快，也不是遥不可及的乌托邦。在医疗信息化发展相对滞后的中国，选择切实可行的精准医学实现途径，是当前的重要议题。精准医学的核心理念在于充分考量个体差异，与中医的“望闻问切、辩证施治”和西医的个体化医学一脉相承。而在精准医学的核心技术需求上，中国又具有全球领先的优势。在“互联网+”的理念的推动下，医疗信息化技术的创新与日俱进。而在国家持之不懈的推动数年后，中国的基因测序技术和生物信息学分析技术在国际上处于领先地位。中国某单体测序机构就占据全球基因测序能力的60%。目前来看，正是“万事俱备，只欠东风”的大好局面。

中美实施路径对比

然后，具备资源、利用资源和最大化利用资源这三者之间还存在着明显的鸿沟。中国的现状是这三者之间的诸多鸿沟既深且广，政策制定者、医学界、科技界及产业界都是任重道远。中美两国几乎在同一时间由各自的领导人宣布了本国的精准医学战略。而美国国立卫生院在奥巴马总统宣布了该战略后，迅速征召全国的相关临床、基础及信息技术专家，用6个月的时间起草了《精准医学动议队列研究方案——构建面向21世纪的医学研究基础》，对精准医学的定义、任务、队列研究设计、受试者参与、数据技术需求、数据安全管控、生物标本库规划、研究伦理、政策保证、监管体系等进行了全方位的规划和论述。这为各方面的资源配置整合设定了大的框架和原则。

在中国，目前产业界和资本市场动作最快，已经有基于云技术的精准医学平台正式对外发布。然而，在政策及法规不健全、伦理审查机制不完善、缺乏医生与患者参与等情况并存的条件下，资源的整合利用受到极大的限制。精准医学在中国落地亟需政策引导、法规完善等顶层设计以及伦理审查机制设计、医患参与、生物标本库体系规划等扎实工作。在营造出良性发展的生态环境后，医疗机构、受试者群体、医疗信息化厂商、基因测序公司、药厂的各方资源才能得到充分调动，使得精准医学成为中国国民健康水平提升的有力推手。

精准医学造福人类

2015年10月，波士顿。这50个男人的故事被写成了一篇设计精巧、论证严密的论文发表在《新英格兰医学杂志》上，标题是《在转移性膀胱癌中DNA修复缺陷与Olaparib》。很多人惊讶于这个仅有50例入组患者的研究为何能在这个世界最顶尖的临床学术平台上受到瞩目。其实原因很简单：这是肿瘤的分子生物学分型指导药物试验设计并发现重大结果的绝佳案例，指引了未来医学研究和临床实践的新方向。正是精准医学的曙光，为挣扎在死亡边缘的患者带来了新的希望。前列腺癌是男性中最常见的肿瘤，致死率在肿瘤中排名第六。对于全世界期待着“不幸中的万幸”的传统治疗失败的患者们，精准医学的突破将带为他们带去福音。

怀揣着“普惠大众”的梦想，从医疗领域投身技术产业，我希望能够与来自中国医学界、IT界、产业界的有识之士通力合作，让精准医疗在中国早日落地，造福国民。

附注：

文中引用文章索引：DNA-Repair Defects and Olaparib in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med 2015; 373: 1697-708.

 个人简介：

弓孟春，医学博士,2011年毕业于北京协和医学院(临床医学八年制专业),在北京协和医院内科接受并完成内科住院医师培训,期间从事儿童肾脏病学研究，并赴加州大学旧金山分校（UCSF）任访问学者。

2015年初加入InterSystems任Physician Executive，负责市场拓展、产品设计规划、临床支持及用户培训等工作，构建InterSystems与医院及医护人员之间的良性互动及高效协作。