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【年终特稿系列之四】弓孟春:精准医学为HIT带来的机遇和挑战

来源:HIT专家网    作者:弓孟春

2015年,精准医学在全球范围内方兴未艾。在政策法规、伦理学、安全管控等方面都缺乏明确的规范,而在核心的技术领域更是缺乏完善的解决方案。展望2016年,HIT必将在精准医学的科研、临床实践及大范围推广应用中发挥至关重要的作用,这是实现HIT跨越发展的重要机遇,也对HIT提出了重大挑战。

1、精准医学对于传统医疗信息系统数据的需求极大

精准医学的核心内容是最大限度地收集与患者个体化差异相关的数据,与基因组学等数据进行深度整合,从而对个体的疾病预防、诊疗及预后评价提供指导。其中,来自电子病历/HIS的数据是不可或缺的部分。HIT是医疗系统数据的产生、运行、储存、分析及监管的主体,能够为精准医学的研究提供重要的表型数据来源,使得存在于个体之间的海量组学数据所具有的差异性临床意义逐步明确。

如今,我国的医疗信息系统仍旧处于各自孤立的状态,各医疗机构对于与外部系统共享医疗信息均保持极为审慎的态度。患者目前能够通过IT技术获取的医疗数据主要集中在预约挂号信息、检验结果、影响报告、付费信息等,医疗机构与区域平台之间共享的数据则更多地集中在挂号信息、诊断信息、诊疗费用等。而对于精准医学的研究及临床实践更为重要的电子病历内涵数据、用药基本信息、生命体征数据等,目前还未向患者、区域平台或外部数据分析机构开放。缺乏这些重要的数据维度,患者在组学数据方面的个体化差异的临床意义就无法被明确,精准医学也就无从谈起。

2、精准医学对于EMR/HIS数据的颗粒度要求极高

无论中国传统医学还是西方现代医学,“辩证施治”或“Personalized Medicine”一直是临床医学的精髓。进入精准医学的时代,对于个体化差异的分析及运用是核心的任务,这就对医疗信息系统中数据的颗粒度提出了极高的要求。目前中国的电子病历结构化程度极低,大量的症状、体征、用药调整、病情转归、患者社会及心理背景等对精准医学的研究及临床实践至关重要的数据未完成结构化。这些数据或以自由文本的形式存在于各类病程记录中,或分散存储于医院的各个业务系统,无法统一归属于某一个体,因而无法进行分析。

面对即将来临的精准医学,中国HIT界迫切需要对上一代EMR/HIS 进行升级换代,其中重要的工作包括:

首先,术语体系的构建及管理。中国目前的EMR/HIS系统主要支持的术语体系是ICD。对于医保结算、费用审核、基本医疗质量控制等具有一定的优势。然而,在精准医学时代,对疾病的症状、体征、特殊表现等进行标准化是必需的。在标准化的过程中,必然需要使用统一的术语体系。目前,SNOMED-CT等国际通用的术语体系在中国尚未应用,将其引入并进行本地化是当务之急,正所谓“磨刀不误砍柴工”。而中国本地的EMR/HIS厂商将完善的术语体系纳入产品后,医疗体系内产生的生产数据才有可能被大规模提取、分析及应用。而如果国家或产业界无法搭建这一基础平台,则中国的精准医学发展很有可能会事倍功半,最终丧失领导地位。

其次,结构化电子病历及自然语言处理。中国医疗机构使用的电子病历目前普遍存在结构化程度低的弊病,除了医生的工作习惯短期内难以改变的原因之外,HIT厂商在结构化电子病历方面投入不足、自然语言处理技术薄弱以及与临床部门缺乏紧密配合等都是重要的因素。特别是重要的病程记录,在没有完善的非结构化语义分析工具之前,需要依靠增加电子病历的架构化程度来提取重要的与疾病转归、药物疗效及并发症等重要信息。而加强自然语言处理技术方面的投入,则可以在结构化电子病历的基础上大幅提升医生的工作效率,降低结构化电子病历的推广难度。

第三,简便灵活的表单编辑工具。精准医学自2015年开始蓬勃发展,在起步阶段,科学研究是主要部分。因而,各个临床科室会对与精准医学科研相关的表单编辑有大量的需求。作为HIT厂商,提供一套简便灵活的表单编辑工具,使得临床科研工作者能够根据不同的研究方向、所需信息类型等设计CRF表,满足精准医学的发展需求。

3、精准医学对于临床数据与不同类型组学数据的整合提出挑战

目前,基础医学的发展日新月异。随着二代、三代测序技术的突飞猛进,人类对于基础的分子生物学规律的认识日渐加深,对于人类疾病与健康的认识也逐步产生革命性的变化。全基因组、全外显子组、转录组、蛋白质组、DNA甲基化、微生物组等一系列组学数据即将成为临床诊断与治疗的重要依据。这些组学数据的基本特点是数据量庞大、结构复杂、分析难度大。

作为医疗机构信息技术解决方案的提供者,HIT即将面临来自两方面的挑战:首先,如何整合临床数据与组学数据,为精准医学的研究提供技术平台?其次,如何将精准医学研究发现的整合后数据的分析规则嵌入业务系统,为临床提供服务?我国本土的HIT厂商的研发投入目前普遍集中在院内业务系统,在与基础医学整合方面的研发投入远低于西方发达国家同行业水平。而精准医学是将基础医学数据与临床医学数据进行匹配、挖掘、应用的新型医学模式,HIT厂商必须加强对基础医学相关IT技术的研发投入,逐步了解各类组学研究的原理、业务逻辑及数据特点,并以统一的数据模型对其进行整理,从而支持基因型-表型之间对应关系的发掘、整理及应用。

而对于已有的业务系统,需要为精准医学的第三方平台或知识体系提供便利的接口服务,尽可能将精准医学的决策体系内产生的判断结果嵌入工作流程,从而最大限度地发挥精准医学的优势,提高临床服务质量。

4、精准医学对于战略互操作性的要求极高

精准医学会成为众多慢性疾病未来的理想管理方案,包括:高血压、2型糖尿病、慢性心力衰竭、慢性肾功能衰竭等。精准医学的慢病管理模式要求跨越医疗机构及地区共享数据,涵盖的数据也包括可穿戴设备、患者自测数据、社交媒体数据、环境监测数据等,对战略互操作性的要求极高。而HIT界在这方面已进行多年的探索,构建了完备的战略互操作性技术解决方案及方法论。结合作为医疗信息系统技术提供方的优势,对于提供精准医学所需要的战略互操作性具有先天的优势。

就哮喘的精准医学研究结果而言,大量的证据证实,不同的哮喘患者的临床表现存在显著的异质性。这种个体差异不仅体现在发病年龄、性别、与肥胖的关系、气道高反应性的严重程度等,更重要的是对于不同药物的治疗反应也存在显著差异。哮喘其实是一组疾病的集合,其中每个亚型均由不同的生物网络所驱动,具有独特且互相重叠的基因组、转录组、炎症因子谱、生理学及临床表现。传统的血液、痰液生化指标及最新的血液、痰液基因组学及转录组学研究可以对同样诊断为哮喘的患者进行进一步的亚群分组,从而选择出最佳的治疗方案。耶鲁大学、哈佛大学等机构于2015年发表的联合研究中,研究人员对哮喘患者的痰液进行基因芯片的检测,寻找对临床表型进行鉴别的依据。这一结果明确地显示,基于基因指纹鉴别出的三个集群(cluster 1,2,3)之间,临床表现存在显著差别,特别是在致死性哮喘的发生风险、气管插管、因哮喘发作而住院、对吸入糖皮质激素的反应等方面。哮喘的精准医学治疗模式中,组学数据必将成为重要的决定因素。而从图1中可看出,其中大量基因位点的分析及计算必然需要依靠IT技术才能实现。

图1.使用MCLUST基于Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes进行的集群分析(引自:Yan X, Chu JH, Gomez J, et al. Noninvasive analysis of the sputum transcriptome discriminates clinical phenotypes of asthma. American journal of respiratory and critical care medicine 2015;191:1116-25.)

图1 使用MCLUST基于Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes进行的集群分析(引自:Yan X, Chu JH, Gomez J, et al. Noninvasive analysis of the sputum transcriptome discriminates clinical phenotypes of asthma. American journal of respiratory and critical care medicine 2015;191:1116-25.)

环境、社会对于个体的健康及疾病状态会产生深远的影响。尽管目前存在大量的基因多态性与发病风险之间的关联,但除少量的单基因病以外,其他的关联对于临床的影响均较弱。对于糖尿病、高血压等多因素致病的疾病而言,单纯依赖基因的差异对临床诊疗进行干预是不合理的。因而,精准医学的模式需覆盖患者的环境暴露、生活习惯、社交媒体、可穿戴设备测量数据、患者自测数据等信息,与传统HIT所连接的数据来源、整合的数据类型、储存及分析的数据量等存在显著的差别,挑战是显而易见的。

应对这一挑战的关键在于赋予新一代HIT系统强大的战略互操作性,并积极借助移动医疗产业的技术及产业规模优势。移动医疗是精准医疗不可或缺的有机组成部分,精准医疗则为移动医疗的发展开创全新的局面,提升其应用价值。中国目前处在移动医疗发展的关键时期,大量的初创公司挣扎在资本耗竭而难以盈利的困境中。为移动医疗的数据增加附加价值是解决这一问题的关键。而另一方面,中国的精准医疗发展需要依赖移动医疗发挥核心的推动作用,精准医疗的平台设计必须具备足够的战略互操作性能力,最大限度利用移动医疗技术和工具来采集数据、呈递知识和传递消息,避免单中心封闭式的模式。

5、精准医学的技术核心是临床决策支持系统

精准医学的研究是为了寻找组学数据(基因组、蛋白质组等)中的个体差异与临床表型之间的关系。这样的关系构建及验证的目的是为了进一步服务临床,指导患者的治疗。因而,精准医学的技术核心是构建规则(规则引擎)、进行逻辑判断及实时传递消息(消息引擎),即临床决策支持系统(CDSS)。

在精准医学的起步阶段,必然会经历一个过程,即将目前文献中高质量的循证医学证据逐步以CDSS的方式构建在临床体系中,构建基于全外显子组或某一基因panel结果制定的CDSS规则,连接基因测序服务及临床服务。这样的规则往往是基于一个或数个基因组学分析结果指导药物的使用或预后的判断,数量庞大,组合繁复,所涉及的临床表现也是复杂多变的。图2中显示的是与新生儿糖尿病相关的22个基因突变可能导致的七种重要的临床转归及其中纷繁复杂的逻辑关系。未来的精准医学模式要求对于每种疾病均构建变量可能远超于此的逻辑关系,单纯依靠医生的知识更新或记忆是无法实现的。

图2. 新生儿糖尿病中基因突变与临床表现的对应关系(引自:De Franco E, Flanagan SE, Houghton JA, et al. The effect of early, comprehensive genomic testing on clinical care in neonatal diabetes: an international cohort study. Lancet 2015;386:957-63.)

图2 新生儿糖尿病中基因突变与临床表现的对应关系(引自:De Franco E, Flanagan SE, Houghton JA, et al. The effect of early, comprehensive genomic testing on clinical care in neonatal diabetes: an international cohort study. Lancet 2015;386:957-63.)

CDSS是可行的将大量基因型-表型对应研究结果服务于临床的技术手段,是精准医学起步阶段的必由之路。而CDSS的技术基础是信息的集成、统一数据结构下的存储、规则引擎及消息引擎以及知识库。这些均有赖于HIT厂商的生产系统产品、集成平台技术以及与临床、科研等人员深入合作所构建的知识体系。

6、精准医学知识体系的构建有赖于大数据技术及机器学习

精准医学知识体系的初步构建依赖于目前已有的循证医学研究结果。然而,目前的研究体系中所涵盖的患者是极小一部分代表人群。97%以上的肿瘤患者都未接受过任何临床研究。如何将“真实世界”(Real world Evidence)证据纳入医学体系是目前临床医学研究的热点。精准医学借助CDSS在规则构建的过程中引入人工神经网络,从而可以借助大数据技术处理社交媒体信息、病毒流行趋势、空气质量等,亦可借助机器学习逐步优化预测模型的指标及参数,构建针对单个个体的疾病管理模型。只有着眼于此,才能发挥精准医学的真正优势。

以哮喘的诊疗为例,近期的多项研究显示,对哮喘患者的痰液和血液同时进行基因芯片分析,得出的转录组学数据可以将患者的临床表型分为不同的亚型,其治疗方案也各有不同。而另一项研究则显示,对呼出气体、痰液及尿液中相关生物标记物的分析可预测疾病对于糖皮质激素治疗的反应。而哮喘患者的发病与花粉、空气污染物、病毒感染等相关性也已被大量的研究所证实。循着目前IT技术发展的趋势,我们可以对哮喘的精准医学诊疗模式做进一步的设想。结合患者的人口学数据、诊断、基线肺功能评估结果、既往用药、基因组分析及痰液转录组分析制定初步方案;利用可穿戴设备(便携式峰流速仪),收集患者每日的峰流速,结合当日用药剂量及种类、环境中花粉监测数据、PM2.5数据、流感病毒流行数据等,使用人工神经网络构建机器学习模型,逐步修正参数,最终优选出最重要的指标及参数,实现自动计算当日用药的功能,目标是最大程度地控制急性哮喘发作,减少急诊入院,并在长期改善患者心肺功能。其中,人工神经网络的反馈机制正是图3中诊疗循环的技术途径,而机器学习及预测则可以对患者的用药提供实时指导,并避免传统模型的滞后性。

图3 哮喘的阶梯式药物治疗方案(引自: GINA http://www.ginasthma.org/ local/uploads/ files/ GINA_Report_2014_Aug12.pdf)

图3 哮喘的阶梯式药物治疗方案(引自: GINA http://www.ginasthma.org/ local/uploads/ files/ GINA_Report_2014_Aug12.pdf)

结语

所谓“医者父母心”,为患者提供最佳的诊疗服务是医生毕生奋斗的目标。然而,在基础医学发生翻天覆地变化的今天,临床医生的知识更新速度远不及知识的产生速度。各类组学数据的爆炸式增长,让在临床一线的医生常常觉得无所适从。HIT是解决信息爆炸时代临床决策困境的唯一可行途径。基于精准医学理念的个体化哮喘诊疗模式并非遥不可及,需要技术、产业、医生及患者的通力协作。而如何让我国国民尽快享受到智能化的精准医学诊疗服务,则是我辈HIT人肩上的重任。一句“俯首甘为孺子牛”,与诸君共勉!

个人简介

弓孟春弓孟春:医学博士,2011年毕业于北京协和医学院临床医学八年制专业),在北京协和医院内科接受并完成内科住院医师培训期间从事儿童肾脏病学研究,并赴加州大学旧金山分校(UCSF)任访问学者。

 

 2015年初加入InterSystemsPhysician Executive,负责市场拓展、产品设计规划、临床支持及用户培训等工作,构建InterSystems与医院及医护人员之间的良性互动及高效协作。

【责任编辑:石晨露】

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